与小分子缓控释不同，核酸药物往往通过特定的化学修饰（如磷酸骨架和核糖修饰）和递送系统优化使核酸在体内得以持续存在并保持有效功能［31］。 药物递送系统可以维持药物在血液中的浓度，从而使药物可以继续作用更长的时间。 水凝胶具有高吸水能力的交联亲水聚合物三维网状结构，物理限制药物释放，以及其生物粘附特性延长药物在特定部位的保留时间，从而减少药物清除速率，延长药物在体内的作用时间。 Bevacizumab（贝伐珠单抗）利用水凝胶为载体，药物可缓慢释放约30 d，证明水凝胶是玻璃体内注射微创治疗年龄相关性黄斑变性（AMD）的一种极具潜力的载体［28］。
随着结构生物学的发展，我国科研人员不仅通过生物化学结合计算机等多学科手段解析生物大分子的结构，而且更进一步从这些结构出发，积极探索解决生命科学与生物医学前沿领域中的重大问题和急迫需求。 这篇发表在《Cell》上的工作就是一个很好的转化研究的例子，产出的成果不仅推动了对阿片类药物分子机制的理解，也为基于结构的药物设计和研发奠定了基石。 小分子药物结构相对简单，但多在体内被快速代谢与清除，需通过特定的制剂学策略延长给药间隔。 目前小分子药物主要借助前药设计、微晶技术、微球技术及改变给药途径等多重手段进行设计。 地塞米松、泼尼松等可用于治疗关节炎、腱鞘炎等引起的疼痛，但长期使用可能有较多副作用。
阿片类药物成瘾引起的呼吸抑制致死也直接促使了广泛扩散的”阿片危机”的产生，主要集中在北美和加拿大等地，每年造成超10万人死亡，这主要是由于芬太尼及其衍生物的滥用所引起。 作为”阿片危机”的主要产生因素以及目前临床仍在使用的一个强效镇痛药物，芬太尼与其受体µOR相互作用的分子机制长期处于未知状态，阐明相关分子机制对于我们合理设计更为安全且高效的芬太尼衍生物类镇痛药意义重大。 尽管长效药物的设计在减少用药负担和提高治疗效果方面展现了巨大价值，但仍面临剂量释放精准控制、体外与体内释放行为相关性预测、临床适用性评估及质量控制等多方面的挑战，这些均涉及药物设计、制剂工艺及临床应用的多学科交叉领域。
这类优化往往结合微调糖基化和氨基酸突变，以减少非特异性清除与聚集，还可利用高分子修饰、酶切位点重组以及融合蛋白策略增强分子稳定性［15］。 前药技术将药物（母药）与脂肪酸长链（如癸酸、对映酸或己酸）共价结合，形成亲脂性前药，并溶于特定的油性基质（如芝麻油、蓖麻油）中。 酯类前体药物不仅增加其在油相中的溶解度，还增强其在脂肪组织中的分布。
这些结果不仅在细胞水平和分子动力学模拟上得到了验证，作者也基于结构生物学提供的机制，精准地对芬太尼进行了改造，合成了FBD1和FBD3两个具有G蛋白通路偏好性的衍生物，进一步证实了偏好性关键位点的理念。 但是自然界的生物规律是非常复杂和多元的，我期待这种产生偏好性的机制及潜在阿片受体调节剂的功效等在动物水平上的进一步验证。 阿片类药物通过作用于G蛋白偶联受体家族中的阿片受体，尤其是µ型阿片受体（µ opioid receptor, brand new porn site sex µOR），主要激活下游抑制性Gi/o蛋白从而发挥镇痛等药理活性。 靶向阿片受体药物的开发长期以来是镇痛药物研究的热点，已经上市的阿片类药物大多为µOR的激动剂，具有代表性的经典阿片类镇痛药物如吗啡和芬太尼均表现出对µOR的高度选择性。 近日，中国科学院上海药物研究所团队通过分子结构解析，揭示了其背后的分子机制，为推动新型高效低毒的阿片类镇痛药物开发指明方向。 11月10日，该论文以长文形式在线发表于国际顶级期刊《Cell》。 基于这些发现，研究人员还基于芬太尼分子骨架设计了不同活性的新型G蛋白偏向性芬太尼衍生物FBD1和FBD3。